Με τον Δημήτριο Γούναρη, και πλήθος άλλων αντι-βενιζελικών, εξόριστο η αντιπολίτευση έβλεπε στο πρόσωπο του Ίωνα Δραγούμη τον άνθρωπο που θα μπορούσε “επιτέλους” να δώσει τέλος στην κυριαρχία των Φιλελευθέρων. Σχετικά νέος στην πολιτική, με μεγάλη οικογενειακή παράδοση και δράση στους μακεδονικούς αγώνες, ο Δραγούμης είχε τεθεί απο το 1917 στο πλευρό του Βασιλιά Κωνσταντίνου Α΄ διαφωνώντας με την εκδίωξη του τελευταίου.
Η διαφωνία του βέβαια δεν περιοριζόταν μόνο στο πρόσωπο του Βασιλιά αλλά και στη γενικότερη πολιτική του Βενιζέλου έναντι της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας. Η εκθρόνιση όμως του Κωνσταντίνου και η απροκάλυπτη ανάμειξη των ξένων δυνάμεων στα εσωτερικά του κράτους προκάλεσε την έντονη αντίδρασή του αποστασιοποιημένου, ως ένα βαθμό, απο την ενεργή πολιτική σκηνη Δραγούμη. Με άρθρο του στις 16 Ιουνίου 1917 στο περιοδικό “Πολιτική Επιθεώρησις” που εξέδιδε ο ίδιος εξαπέλυσε δριμεία επίθεση εναντίον της Ανταντ και του Βενιζέλου. Το άρθρο αυτό, που εξόργισε τον Γάλλο γερουσιαστή Ζονάρ, στάθηκε η αφορμή για να συμπεριληφθεί και ο Δραγούμης στη λίστα με τους ανεπιθύμητους και να εξοριστεί αρχικά στην Κορσική και αργότερα στη Σκόπελο.
Έτσι λοιπόν το 1919 επέστρεψε στην Ελλάδα και γρήγορα, εν τη απουσία του Γούναρη, αναδείχθηκε σε ηγετική μορφή της αντιπολίτευσης. Στις 30 Ιουλίου 1920 πραγματοποιήθηκε δολοφονική απόπειρα κατά του Βενιζέλου στον σιδηροδρομικό σταθμό της Λιόν. Δράστες ήταν δύο απόστρατοι αξιωματικοί του στρατού, ο Γεώργιος Κυριάκης και ο Απόστολος Τσερέπης. Ως συνήθως τα νέα για το περιστατικό παραποιήθηκαν με αποτέλεσμα να διαδοθεί στην Αθήνα η πληροφορία οτι ο Βενιζέλος δολοφονήθηκε. Ένα νέο κύμα τρομοκρατίας εξαπολύθηκε.
Στη συμβολή Αλεξάνδρας και Κηφισίας (απέναντι απο την έπαυλη Θων) ο Παύλος Γύπαρης, μέλος της προσωπικής φρουράς του Βενιζέλου και επικεφαλής στρατιωτικού τάγματος, στάματησε το αυτοκίνητο του Δραγούμη. Ύστερα απο διαβουλεύσεις που κράτησαν αρκετή ώρα τους επετράπηκε να φύγουν. Αφου έφτασε σπίτι, και παρα τις αντιρρήσεις της Κοτοπούλη, ο Δραγούμης έφυγε αμέσως για τα γραφεία του περιοδικού του “Πολιτική επιθεώρησις”. Παρα τις συμβουλές της συντρόφου του, Κοτοπούλη, ο Ίωνας Δραγούμης επέλεξε να ακολουθήσει τον ίδιο δρόμο με πριν, αν και γνώριζε οτι το τάγμα ασφαλείας είχε παραμείνει στο ίδιο σημείο.
Το σκηνικό επαναλήφθηκε. Το τάγμα ασφαλείας σταμάτησε το ford του Δραγούμη και τον κατέβασε. Ύστερα απο κάποιες διαβουλεύσεις στις οποίες -τραγική ειρωνία- φέρεται να πήρε μέρος ο Εμμανούηλ Μπενάκης, πατέρας της Πηνελόπης Δέλτα και ακραιφνής Βενιζελικός, ο Δραγούμης οδηγήθηκε συνοδεία στρατιωτικού αποσπάσματος στη συμβολή των οδών Παπαδιαμαντόπουλου και Κηφισίας. Εκεί τουφεκίστηκε απο το απόσπασμα γύρω στις 4 το μεσημέρι.
Αυτόπτης μάρτυρας ήταν ο Ρώσος στρατιωτικός Ιγκόρ Λεμπέντιεφ ο οποίος αναφέρει μεταξύ άλλων: “την προσοχήν μου επέσυρεν ομάς στρατιωτικών αγόντων εν συνοδεία έναν πολίτην καλού παρουσιαστικού και βαδίζοντος μετά πολλής αξιοπρέπειας […] οι στρατιώτες επυροβόλησαν […] Ουδέν πρόσταγμα ηκούσθη. Ο πυροβοληθείς πολίτης κατέπεσεν άπνους χωρίς να βγάλει κραυγήν, χωρίς να πεί τι.” Οι συγγενείς του Δραγούμη πληροφορήθηκαν το γεγονός αποκρύπτοντάς το απο την Μαρίκα Κοτοπούλη, λόγω του ευαίσθητου χαρακτήρα της. Ο Βενιζέλος καταδίκασε την ενέργεια και απέστειλε συλλυπητήριο τηλεγράφημα στον πατέρα του Ίωνα, Στέφανο Δραγούμη. Παράλληλα οι φιλοβενιζελικές εφημερίδες ασχολούντουσαν με την απόπειρα δολοφονίας του Βενιζέλου χωρίς να αναφερθούν στη δολοφονία του ηγέτης της αντιπολίτευσης. Αλλά και όταν αναφέρθηκαν το χρονικό της δολοφονίας σκόπιμα παραποιήθηκε. Χαρακτηριστικά η εφημερίδα “Καιροί” γράφει: “Καθ’ον η φρουρά αυτή φόνευσε τον Δραγούμην, διότι ηθέλησε να δραπετεύσει“. Οι αντι-βενιζελικές εφημερίδες μετά απο μέρες ασχολήθηκαν με το θέμα αφού οι καταστροφές που είχαν προκληθεί στα τυπογραφεία τους άργησαν να διορθωθούν.
Ο αντιπρόεδρος της κυβέρνησης Ρέπουλης διέταξε ανακρίσεις και οδηγήθηκαν ως κατηγορούμενοι οι Παύλος Γύπαρης, Εμμανουήλ Μπενάκης, Βούλγαρης και Γεωργαντάς. Ο Γύπαρης φωτογράφισε ως ηθικό αυτουργό τον Μπενάκη. Όλοι τους αθωώθηκαν και οι ευθύνες τελικά καταλογίστηκαν στο τάγμα ασφαλείας. Αναμφίβολα όμως ο Μπένακης, που αποδειγμένα συνάντησε 1 – 2 ώρες πριν την εκτέλεση τον Γύπαρη, και ο Ρέπουλης, ως αντιπρόεδρος της κυβέρνησης, φέρουν σοβαρές ευθύνες για αυτή την εξέλιξη.
Με τη δολοφονία του Δραγούμη η παράταξη των αντιβενιζελικών έχασέ ένα σημαντικό στέλεχος ενώ οξύνθηκε η πολιτική αντιπαράθεση. Αν και οι πολιτικές του απόψεις άγγιζαν τα όρια του εθνικισμού, ο πολιτικός του λόγος ήταν γόνιμος και δεν θύμιζε καθόλου την στείρα αντιπολίτευση που ασκούσαν συνήθως οι βενιζελικοί ή οι αντι-βενιζελικοί. Οι διαφωνίες του ήταν καθαρά ιδεολογικές και σε καμία περίπτωση δεν γινόνταν απο εμπάθεια για τον αντίπαλό του. Η εκτέλεση του Δραγούμη ήταν μια ψυχρή πράξη αντεκδίκησης για την απόπειρα δολοφονιας του Βενιζέλου και ίσως αποτελεί το αποκορύφωμα του Εθνικού Διχασμού. Σήμερα στο σημείο όπου δολοφονήθηκε, απέναντι απο το ξενοδοχείο Hilton, υπάρχει μαρμάρινη στήλη, έργο του Αριστοτέλη Ζάχου.